1994年毛伟作为技术骨干参与中国首个全功能联入国际互联网项目，这一项目被认为是中国进入互联网时代的开端，毛伟也因此获得了中科院科技进步特等奖和国家科技进步奖。1997年，毛伟牵头组建CNNIC并担任第一任主任，毛伟任内将CNNIC建设成为世界一流的国家互联网络信息中心，推动国家.CN域名崛起成为主流域名，为构建一个安全可信、自主可控的互联网奠定了基础。毛伟组织CNNIC在全球第一个推出中文域名系统，促成了“.中国”域名全球通用，在互联网传播中文文化，域名仅能使用英文字符的国际规则被打破，随后多语种域名系统扩展在全球蓬勃发展，成为互联网诞生40年来最大的变革之一。毛伟也是两项互联网国际标准的作者。毛伟组织CNNIC申请到大量的IPv4地址，占中国IPv4地址总保有量的22.5%，中国在全球排名第二，支持了中国互联网高速发展。从1997年起，毛伟连续十多年组织开展全国范围的互联网统计调查，描述了中国互联网发展现状的基本面，多项数据也被认为是中国互联网宏观指数而被国内外广泛采用，起到了重要的决策参考作用。
